PCSK9 “đường uống” – bước tiến mới trong hạ LDL-C ở bệnh nhân tăng cholesterol máu

Trong nhiều thập kỷ, LDL-cholesterol (LDL-C) được xác định là tác nhân trung tâm thúc đẩy xơ vữa động mạch: các hạt lipoprotein giàu cholesterol lắng đọng vào thành mạch, khởi phát viêm mạn tính, hình thành mảng xơ vữa và cuối cùng dẫn đến biến cố như nhồi máu cơ tim hoặc đột quỵ. Vì vậy, giảm LDL-C vẫn là nền tảng của chiến lược dự phòng tim mạch—đặc biệt ở nhóm đã có bệnh tim mạch do xơ vữa (ASCVD) hoặc nguy cơ rất cao.

Một nghiên cứu công bố trên The New England Journal of Medicine đánh dấu cột mốc quan trọng: Enlicitide decanoate—một thuốc ức chế PCSK9 dạng uống—giúp giảm LDL-C mức độ “tương đương nhóm đường tiêm” trong 24 tuần, với hồ sơ an toàn nhìn chung tương tự giả dược trong thời gian theo dõi

Từ khám phá thụ thể LDL đến mục tiêu PCSK9: nền tảng khoa học của “làn sóng” thuốc mới

Có thể thấy thụ thể LDL ở gan—cơ chế then chốt giúp cơ thể “dọn” LDL-C khỏi tuần hoàn là mục tiêu điều trị hiện nay. Sau đó, các nghiên cứu di truyền học đã xác định PCSK9 là một “công tắc” làm giảm số lượng thụ thể LDL trên bề mặt tế bào gan; PCSK9 càng cao → thụ thể LDL càng ít → LDL-C càng khó được loại bỏ. Đây chính là lý do ức chế PCSK9 trở thành mục tiêu điều trị hấp dẫn.

Trên lâm sàng, các kháng thể đơn dòng ức chế PCSK9 (ví dụ evolocumab/alirocumab) đã chứng minh khả năng giảm LDL-C mạnh (thường khoảng ~50–60%) nhưng trên thực vẫn còn nhiều thách thức từ cách dùng đường tiêm, khả năng tiếp cận đối với thuốc của bệnh nhân.

Đôi điều về hoạt chất Enlicitide

Enlicitide là một tác nhân ức chế PCSK9 dạng uống, được thiết kế để ngăn PCSK9 tương tác với thụ thể LDL, từ đó tăng tái chế thụ thể LDL ở gan và tăng thanh thải LDL-C khỏi máu. Điểm “đáng chú ý” là thuốc được dùng uống mỗi ngày một lần.

Bằng chứng lâm sàng mạnh mẽ

Thiết kế nghiên cứu

• Quần thể theo phân tích intention-to-treat: 2.909 người tham gia; 1.935 dùng enlicitide và 969 dùng giả dược (5 người không nhận thuốc).
• Tuổi trung bình: 63; 39,3% là nữ.
• LDL-C ban đầu trung bình: 96,1 ± 38,9 mg/dL.
• Đối tượng: người có tiền sử bệnh mạch vành hoặc có nguy cơ cho biến cố bệnh mạch vành đầu tiên.

Hiệu quả hạ LDL-C

• Tuần 24: LDL-C thay đổi trung bình −57,1% (KTC 95%: −61,8 đến −52,5) với enlicitide so với +3,0% (KTC 95%: 0,9 đến 5,1) với giả dược.
• Chênh lệch hiệu chỉnh giữa hai nhóm: −55,8 điểm % (KTC 95%: −60,9 đến −50,7; P<0,001).
• Tuần 52: mức giảm LDL-C tiếp tục duy trì tốt hơn giả dược.

Tác động lên các chỉ số lipid khác

Enlicitide cũng cải thiện đáng kể (so với giả dược) các chỉ dấu lipid liên quan nguy cơ tim mạch như:

• non-HDL-C,
• apolipoprotein B,
• lipoprotein(a) (Lp(a)).

Ý nghĩa thực hành: “khoảng trống mục tiêu LDL-C” và cơ hội của thuốc uống

Điểm nôi bật của nghiên cứu:  dù đa số người tham gia đã dùng statin (và một phần có phối hợp thuốc khác), LDL-C trung bình vẫn ~96 mg/dL, cao hơn các ngưỡng mục tiêu thường được khuyến nghị cho nhóm ASCVD/nguy cơ rất cao trong nhiều hướng dẫn. Điều này phản ánh “khoảng trống mục tiêu” ngoài đời thực: Statin tối ưu vẫn có thể chưa đủ với nhiều bệnh nhân, và việc bổ sung liệu pháp mạnh hơn là cần thiết.

Trong bối cảnh đó, một lựa chọn ức chế PCSK9 dạng uống có tiềm năng và những lợi ích cho bệnh nhân:

• Giảm rào cản tâm lý/tuân thủ liên quan đường tiêm; 
• Đơn giản hóa quy trình điều trị,
• Mở rộng mức độ tiếp cận cho nhóm bệnh nhân khó đạt mục tiêu LDL-C.

Tổng kết

Enlicitide, một ức chế PCSK9 đường uống, cho thấy giảm LDL-C ~57% sau 24 tuần và cải thiện các chỉ dấu lipid xơ vữa khác, với tỷ lệ biến cố bất lợi nhìn chung tương tự giả dược trong thời gian theo dõi của thử nghiệm. Những kết quả này gợi ý enlicitide có thể trở thành lựa chọn bổ sung tiềm năng cho bệnh nhân nguy cơ tim mạch cao chưa đạt mục tiêu LDL-C. Tuy nhiên, tác động lên biến cố tim mạch (MACE) và độ an toàn dài hạn vẫn cần được khẳng định bằng các nghiên cứu theo dõi lâu hơn và thử nghiệm có tiêu chí lâm sàng.

Nguồn:

1. DOI: 10.1056/NEJMoa2511002
2. DOI: 10.1056/NEJMe2516860
3. MedicalExpress - truy cập tháng 2 năm 2026